ПРЕДПОСЫЛКИ:

У пациентов с болезнью Крона рекомендовано исследовать такие биомаркеры кишечного воспаления, как фекальный кальпротектин и С-реактивный белок, но остается неизвестным, улучшает ли исход болезни их применение при назначении лечения.

Мы поставили целью сравнить эндоскопические и клинические результаты у пациентов со средней и тяжелой степенью Болезни Крона, эффективность лечения которых контралировали при помощи установления жесткого мониторинга на основании клинической картины и биомаркеров, по сравнению с пациентами, к которым применяли клинический контроль.

МЕТОДИКА:

CALM является немаскированным рандомизированным контролируемым исследованием 3 фазы, которое проводилось в 22 странах в 74 больницах и поликлиниках, в котором исследовали взрослых пациентов (в возрасте 18−75 лет) с болезнью Крона в активной стадии по данным эндоскопического обследования (эндоскопический индекс тяжести болезни Крона [CDEIS] >6; сумма показателей CDEIS >6 в одном или более сегментах с язвенными образованиями), с индексом активности болезни Крона (CDAI) 150−450 в зависимости от дозы презнизона на момент вступления, и с отсутствием предшествующего приема иммуномодуляторов или биологических препаратов.

Пациенты были распределены случайным образом в соотношении 1:1 в группы жесткого мониторинга и клинического контроля, стратифицированы по статусу курения (да или нет), массе тела (<70 кг или ≥70 кг) и продолжительности заболевания (≤2 лет или >2 лет) после 8 недель индукционной терапии преднизоном, либо ранее, если у них была болезнь в активной стадии.

В обеих группах терапию усиливали поэтапно, от отсутствия лечения к дальнейшей индукции с помощью адалимумаба раз в две недели, адалимумаба каждую неделю, и, наконец, адалимумаба раз в неделю и азатиоприна каждый день. Данная ступенчатая терапия была основана на соответствии критерию неэффективности лекарственной терапии, который варьировал между группами (группа жесткого мониторинга до и после распределения случайным образом: фекальный кальпротектин ≥250 мкг/г, С-реактивный белок ≥5 мг/л, CDAI ≥150, либо использование преднизона в предшествующую неделю; группа клинического подхода до распределения случайным образом: снижение CDAI на <70 пунктов по сравнению с исходным, либо >200; группа клинического подхода после распределения случайным образом: снижение CDAI на <100 пунктов по сравнению с исходным, либо CDAI ≥200, либо использование преднизона в предшествующую неделю).

Деэскалационная терапия была доступна для пациентов, принимающих адалимумаб и азатиоприн раз в неделю, либо только адалимумаб раз в неделю, если не был достигнут критерий неэффективности терапии. Первичной конечной точкой было эндоскопичское улучшение (CDEIS <4) с отсутствием глубоких язвенных образований через 48 недель после рандомизации.

Были проведены первичный анализ и анализ эффективности на популяции с назначенным лечением. Исследование было завершено и зарегистрировано в базе клинических исследований ClinicalTrials. gov под номером NCT01235689.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

В период с 11 февраля 2011 года по 3 ноября 2016 года 244 пациента (средняя продолжительность болезни: группа клинического подхода 0,9 года [СО 1,7]; группа жесткого режима 1,0 год [2,3]) были случайным образом распределены в группы мониторинга (n=122 в каждой группе). 29 (24%) пациентов в группе клинического контроля и 32 (26%) пациента в группе жесткого режима прекратили участие в исследовании, в основном по причине нежелательных явлений.

Достоверно более высокая доля пациентов в группе жесткого мониторинга достигла первичной конечной точки на 48 неделе (56 [46%] из 122 пациентов), нежели в группе клинического контроля (37 [30%] из 122 пациентов), со скорректированной по критерию Кохрана-Мантеля-Гейзена разницей рисков 16,1% (95% ДИ 3,9−28,3; p=0,010). У 105 (86%) из 122 пациентов в группе жесткого мониторинга и у 100 (82%) из 122 пациентов в группе клинического контроля проявились нежелательные явления, связанные с лечением; не было зафиксировано ни одной смерти, связанной с лечением.

Наиболее распространенными нежелательными явлениями были тошнота (21 [17%] из 122 пациентов), ринофарингит (18 [15%]) и головная боль (18 [15%]) в группе жесткого мониторинга и усиление болезни Крона (35 [29%] из 122 пациентов), боль в суставах (19 [16%]) и ринофарингит (18 [15%]) в группе клинического подхода.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ:

CALM является первым исследованием, в котором показано, что ступенчатая терапия антителами к фактору некроза опухолей на основании клинической картины в совокупности с биомаркерами у пациентов с ранней стадией болезни Крона приводит к лучшим клиническим и эндоскопическим результатам, нежели терапия, основанная только на симптоматике. В дальнейших исследованиях необходимо оценить влияние данной стратегии на долгосрочные результаты, такие как повреждения кишечника, оперативные вмешательства, направления в стационар и инвалидность.

Colombel JF, Panaccione R, Bossuyt P, Lukas M, Baert F, Vaňásek T, Danalioglu A, Novacek G, Armuzzi A, Hébuterne X, Travis S, Danese S, Reinisch W, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Hommes D, Schreiber S, Neimark E, Huang B, Zhou Q, Mendez P, Petersson J, Wallace K, Robinson AM, Thakkar RB, D’Haens G.

Lancet. 2018 Dec 23; 390 (10 114): 2779−2789

doi: 10.1016/S0140−6736(17)32641−7

Effect of tight control management on Crohn’s disease (CALM): a multicentre, randomised, controlled phase 3 trial

BACKGROUND:

Biomarkers of intestinal inflammation, such as faecal calprotectin and C-reactive protein, have been recommended for monitoring patients with Crohn’s disease, but whether their use in treatment decisions improves outcomes is unknown. We aimed to compare endoscopic and clinical outcomes in patients with moderate to severe Crohn’s disease who were managed with a tight control algorithm, using clinical symptoms and biomarkers, versus patients managed with a clinical management algorithm.

METHODS:

CALM was an open-label, randomised, controlled phase 3 study, done in 22 countries at 74 hospitals and outpatient centres, which evaluated adult patients (aged 18−75 years) with active endoscopic Crohn’s disease (Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity [CDEIS] >6; sum of CDEIS subscores of >6 in one or more segments with ulcers), a Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) of 150−450 depending on dose of prednisone at baseline, and no previous use of immunomodulators or biologics.

Patients were randomly assigned at a 1:1 ratio to tight control or clinical management groups, stratified by smoking status (yes or no), weight (<70 kg or ≥70 kg), and diseaseduration (≤2 years or >2 years) after 8 weeks of prednisone induction therapy, or earlier if they had active disease. In both groups, treatment was escalated in a stepwise manner, from no treatment, to adalimumab induction followed by adalimumab every other week, adalimumab every week, and lastly to both weekly adalimumab and daily azathioprine.

This escalation was based on meeting treatment failure criteria, which differed between groups (tight control group before and after random assignment: faecal calprotectin ≥250 μg/g, C-reactive protein ≥5mg/L, CDAI ≥150, or prednisone use in the previous week; clinical management group before random assignment: CDAI decrease of <70 points compared with baseline or CDAI >200; clinical management group after random assignment: CDAI decrease of <100 points compared with baseline or CDAI ≥200, or prednisone use in the previous week).

De-escalation was possible for patients receiving weekly adalimumab and azathioprine or weekly adalimumab alone if failure criteria were not met. The primary endpoint was mucosal healing (CDEIS <4) with absence of deep ulcers 48 weeks after randomisation. Primary and safety analyses were done in the intention-to-treat population. This trial has been completed, and is registered with ClinicalTrials. gov, number NCT01235689.

FINDINGS:

Between Feb 11, 2011, and Nov 3, 2016, 244 patients (mean disease duration: clinical management group, 0·9 years [SD 1·7]; tight control group, 1·0 year [2·3]) were randomly assigned to monitoring groups (n=122 per group). 29 (24%) patients in the clinical management group and 32 (26%) patients in the tight control group discontinued the study, mostly because of adverse events.

A significantly higher proportion of patients in the tight control group achieved the primary endpoint at week 48 (56 [46%] of 122 patients) than in the clinical management group (37 [30%] of 122 patients), with a Cochran-Mantel-Haenszel test-adjusted risk difference of 16·1% (95% CI 3·9−28·3; p=0·010). 105 (86%) of 122 patients in the tight control group and 100 (82%) of 122 patients in the clinical management group reported treatment-emergent adverse events; no treatment-related deaths occurred.

The most common adverse events were nausea (21 [17%] of 122 patients), nasopharyngitis (18 [15%]), and headache (18 [15%]) in the tight control group, and worsening Crohn’s disease (35 [29%] of 122 patients), arthralgia (19 [16%]), and nasopharyngitis (18 [15%]) in the clinical management group.

INTERPRETATION:

CALM is the first study to show that timely escalation with an anti-tumour necrosis factor therapy on the basis of clinical symptoms combined with biomarkers in patients with early Crohn’s disease results in better clinical and endoscopic outcomes than symptom-driven decisions alone. Future studies should assess the effects of such a strategy on long-term outcomes such as bowel damage, surgeries, hospital admissions, and disability.